Utilização de Cannabis Sativa para tratamento dos sintomas do Transtorno do Espectro Autista (TEA) - Eficiência, segurança e tolerabilidade - Uma revisão sistemática da literatura

RESUMO 

Nos últimos anos, um número crescente de estudos analisou os efeitos medicinais da Cannabis Sativa. O presente estudo possui como objetivo identificar e caracterizar pesquisas mais recentes, por meio de uma revisão sistemática da literatura, que relacionam o Transtorno do Espectro Autista (TEA) e a cannabis, para identificar a eficácia, segurança e tolerabilidade dos tratamentos. Nos estudos revisados, observou-se que os produtos de cannabis usados ​​melhoraram muitos dos sintomas associados ao TEA, como automutilação e acessos de raiva, hiperatividade, problemas de sono, ansiedade, irritabilidade, cognição, concentração, comprometimento da fala, depressão, disforia e com poucos e leves efeitos colaterais. Sendo assim considerados eficazes e seguros.

Palavras-Chave: cannabis. transtorno do espectro autista. canabidiol. tendências globais. eficiência

Autor: Carlos Eduardo Brandão Fonseca

Instituição de Ensino: Universidade Federal Fluminense (UFF)

email: cebfonseca@id.uff.br

Co-Autor: Fernando Oliveira de Araujo

Instituição de Ensino: Universidade Federal Fluminense (UFF)

email: fernandoaraujo@id.uff.br

1. Introdução

A Saúde Pública no Brasil é regulamentada pela ação do Estado e é entendida como o conjunto de medidas executadas pelo mesmo para garantir o bem estar físico, mental e social da população. Conforme citado no artigo 196 da Constituição Federal, a saúde é um direito de todos e dever do Estado.

Nos últimos anos houve um crescente número de estudos e pesquisas que analisam os efeitos psicoativos e medicinais da Cannabis Sativa. Esses estudos têm demonstrado sucessivamente o grande potencial medicinal de diversas substâncias presentes na planta, indicados para o tratamento de diversas enfermidades, como epilepsia, estresse pós-traumático, câncer, dor crônica, ansiedade, insônia transtorno do espectro autista e depressão (BARCHEL, STOLAR, 2019; JUNIOR, ALBUQUERQUE, 2021; LIHI BAR-LEV, 2019; BILGE E EKICI, 2021; ARAN, CASSUTO, 2019; LYNCH AND CAMPBELL 2011; WHITING 2015; MARTIN-SANCHEZ 2009; DESHPANDE 2015; BLAKE, 2006; SKRABEK 2008; WARE 2010; ABRAMS 2011; LOOKFONG et al, 2023; HOLDMAN, 2022, RANUM, 2023;  ).

Segundo Chandra (2016), a cannabis é predominantemente uma erva anual de origem asiática central, que, fortemente influenciado pelo homem ao longo de vários milênios, se adaptou a crescer em quase todas as partes do mundo, dos trópicos à periferia do Círculo Polar Ártico. É uma das fontes vegetais mais antigas para alimentos, fibras têxteis e remédios. Porém, foi apenas no século passado que as espécies também se tornaram sinônimo de uso como droga recreativa.

Em termos de sua estruturação, a cannabis é considerada uma espécie quimicamente complexa baseada em seus numerosos constituintes naturais. Ele contém uma classe única de compostos terpenos fenólicos (canabinóides ou fitocanabinóides) que têm sido extensivamente estudados desde a descoberta da substância química estrutura do tetrahidrocanabinol (Δ9-THC), comumente conhecido como THC, o principal constituinte responsável pelos efeitos psicoativos da maconha. Um total de 565 constituintes, incluindo 120 fitocanabinóides, foram relatados na cannabis até agora. Além de Δ9 -THC, CBD e CBDV, outros principais canabinóides da cannabis, incluindo tetrahidro canabivarina (THCV) e cannabigerol (CBG) estão mostrando potencial interesse farmacêutico (CHANDRA et al. 2016).

  Assim, observa-se uma ambiguidade, pois a lei de drogas, lei nº 11.343/2006, lei que institui o sistema nacional de políticas públicas sobre drogas, classifica a cannabis como droga ilícita, proibindo sua posse, transporte e aquisição. Tendo em vista que não se trata de uma agenda da maconha como droga de abuso e sim dos derivados da erva para produção de substâncias medicinais, existe um um paradoxo para produção de tais substâncias com a proibição dessa matriz.

Apesar dos estudos científicos oferecerem evidências da eficácia da maconha para fins medicinais e terapêuticos, os projetos de lei avançam a passos lentos por motivos de pauta política e interesses econômicos e não serão agendas do estudo em questão. É importante citar que ambos projetos de Lei não contemplam a produção nacional e o autocultivo , considerado por muitos o pilar principal para o barateamento e a disseminação do acesso aos medicamentos originários da Cannabis Sativa (OLIVEIRA, 2021).

No entanto, por unanimidade, a Sexta Turma do Superior Tribunal de Justiça (STJ) concedeu salvo-conduto para pacientes medicinais cultivarem Maconha com a finalidade de extrair óleo medicinal para uso próprio, sem correrem o risco de repressão. Concluindo assim que a produção artesanal do óleo com fins terapêuticos não representa quaisquer riscos de lesão à saúde individual, saúde pública ou a qualquer outro bem jurídico.

A questão financeira ainda é um grande problema para o tratamento de patologias com os óleos e flores da cannabis, visto que os produtos são cotados em dólar e precisam ser importados, o que torna os seus custos elevados. A título de ilustração, o custo mensal dos produtos gira em torno de R $1.200 e R$2.000, podendo alcançar o montante de R$4.000, sem considerar as taxas de importação e a oscilação do dólar, que afetam diretamente os preços. Em média, atingimos o valor de R$ 2.400: cerca do dobro do salário mínimo vigente no país, o que ultrapassa a renda média mensal de 54 milhões de brasileiros, equivalente a R$ 928,00, segundo dados da Pesquisa Nacional por Amostra de Domicílios Contínua (PNADC), realizada em 2018 (época em que o salário mínimo nacional correspondia a R$ 954,00). Em pesquisa publicada em março de 2017, a Associação Brasileira de Pacientes de cannabis Medicinal – AMA+ME já havia apontado o elevado custo dos produtos importados, afirmando que o importe médio de um tratamento pode variar de R$ 1.020,00 a mais de R$ 21.000,00 mensais  (PERINI, PROCHMANN, GONÇALVES, 2018).

Sendo assim, o presente estudo trata ainda de um tema sensível, ainda que um conjunto de países já tenham avançado na legalização na agenda contributiva para a promoção de saúde para um grande nicho de pacientes de diversas enfermidades (SPINDLE E CONE, 2018). Tendo em vista bons resultados para pacientes de diversas patologias diferentes no que diz respeito à tratamentos com cannabis, é lamentável que pacientes e familiares precisem ter custos altíssimos para ter uma maior qualidade de vida, que poderia ser sanado por meio da auto produção doméstica ou a produção nacional de cannabis para o próprio tratamento.

Se em alguns casos de Habeas Corpus ou salvo-conduto, a auto produção e consumo seja possível, há uma lacuna científica à todo resto inerente. Isso se deve, pois, nos modelos atuais de procuração para realização do salvo-conduto é necessário apresentação de evidências científicas do tratamento para tais enfermidades ou transtornos (PERINI, PROCHMANN, GONÇALVES, 2018).

Tendo em vista as condições de contorno supracitadas, o presente estudo pretende perseguir as seguintes questões problemas: Qual é a eficácia, segurança e tolerabilidade da cannabis e dos canabinóides no tratamento dos sintomas do TEA? Quais são as tendências globais perante o tema, como outros países estão lidando com a causa?

Sendo assim, o presente estudo possui como objetivo identificar e caracterizar pesquisas mais recentes que relacionam TEA e cannabis, identificar a eficácia, segurança e tolerabilidade da cannabis e dos canabinóides no tratamento dos sintomas do TEA e também realizar o levantamento de tendências globais perante a TEA e cannabis medicinal no geral.

O estudo em questão é relevante para incluir na agenda acadêmica um tema tabu, discriminado por grande parte da sociedade, com benefícios comprovados dos medicamentos à base de cannabis. Também serve para sinalizar sob perspectiva técnica a complexidade da cadeia de produção, mesmo para auto consumo, contribuindo com a oferta de números capazes de assegurar os benefícios não só clínicos como financeiros da autoprodução.

Também é importante mencionar que o estudo realizado refere-se exclusivamente à cannabis para fins terapêuticos e medicinais sem a pretensão de estabelecer qualquer apologia e consumo com outras finalidades, como remédio de abuso por exemplo. Particularmente serão aventados os benefícios dos derivados de cannabis para os portadores do transtorno do espectro autista, tendo em vista, à inclusão dessa agenda como deficiência em que há estudos que evidenciam a melhoria da qualidade de vida desses indivíduos. 

2. Metodologia

Para desenvolver e fundamentar teoricamente este estudo, por meio da identificação de trabalhos e artigos, optou-se por realizar uma revisão sistemática da literatura por meio da consulta de periódicos disponíveis nas bases de dados Web of Science e PubMed. De 20 de setembro de 2022 a 04 de outubro de 2022, foram realizadas buscas por meio do Portal de Periódicos CAPES (Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior).

Para apoiar o levantamento das palavras ou expressões-chave, o referido protocolo propõe o acrônimo PICO que representa um acrônimo para População, Intervenção, Comparação e “Outcomes” (desfecho).

No Quadro 1 está sistematizado as etapas de definição das palavras-chave utilizadas referentes ao Acrônimo PICO da revisão bibliográfica de pacientes portadores de TEA e cannabis:

P – População	autistic, autism, Asperger, pervasive development disorder, ASD, autism spectrum disorder, high functioning autism
I – Intervenção	cannabis, cannabidiol, cannabinoid, CBD, marijuana, cannabis oil, THC, marihuana, hemp
C – Comparação	Não aplicável nessa pesquisa
O – Resultados	improved ASD comorbidity symptoms, anxiety improved, sleep problems reduced, self-injury and rage attacks reduced, overall improvement, pain reduction, symptom reduction, improved quality of life

Quadro 1 - Palavras-chave Acrônimo PICO para pacientes de TEA e tratamentos com cannabis

Fonte: Elaboração própria

Após a escolha das palavras-chaves, foi possível definir o string de pesquisa, acrescentado dos conectores booleanos OR e AND para serem aplicados nas duas bases de dados que serão utilizadas para a consulta dos periódicos. No Quadro 2 está formulado a construção do string de pesquisa para busca avançada nas bases de dados:

Construção do STRING de pesquisa para busca avançada nas bases de dados
População	Conector Booleano	Intervenção	Conector Booleano	Resultados
(autistic OR autism OR Asperger OR pervasive development disorder OR ASD OR autism spectrum disorder OR high functioning autism)	AND	(cannabis OR cannabidiol OR cannabinoid OR CBD OR marijuana OR cannabis oil OR THC OR marihuana OR hemp)	AND	(improved ASD comorbidity symptoms OR anxiety improved OR sleep problems reduced OR self-injury rage attacks reduced OR improvement OR pain reduction OR symptom reduction OR improved quality of life)
=((autistic OR autism OR Asperger OR pervasive development disorder OR ASD OR autism spectrum disorder OR high functioning autism) AND(cannabis OR cannabidiol OR cannabinoid OR CBD OR marijuana OR cannabis oil OR THC OR marihuana OR hemp) AND (improved ASD comorbidity symptoms OR anxiety improved OR sleep problems reduced OR self-injury rage attacks reduced OR improvement OR pain reduction OR symptom reduction OR improved quality of life))

Quadro 2 - Construção do String de pesquisa para busca avançada

Fonte: Elaboração Própria

Por meio do string apresentado no Quadro acima, foram realizadas as buscas avançadas nas bases de dados Web of Science e PubMed. Foram incluídos todos os artigos publicados até setembro de 2022, em qualquer linguagem, no formato de estudos de caso ou ensaios clínicos envolvendo seres humanos apenas. Artigos não relacionados a esse tema, como resumos, estudos e pesquisas com animais ou outras patologias foram rejeitados.

A pesquisa avançada realizada na base de dados Pubmed inicialmente reportou 249 resultados que, após a aplicação dos filtros indicados na Tabela 1, resultou em 9 artigos. O mesmo string foi utilizado para a pesquisa avançada na base de dados do Web of Science, 282 artigos foram encontrados inicialmente, que após a aplicação dos filtros, inclusive filtros de remoção por duplicadas de diferentes bases, apenas 1 artigo foi selecionado. Tendo assim sido então, 10 artigos filtrados e selecionados.

Etapas	Artigos resultantes Pubmed	Artigos resultantes Web Of Science
Query	249	282
Triagem de títulos	28	52
Triagem por resumo/ abstract	13	28
Triagem por duplicatas	13	7
Leitura skimming (leitura rápida)	11	4
Leitura scanning (leitura profunda)	10	2
Núcleo de partida	9	1

Tabela 1 - Etapas de seleção e filtragem dos artigos encontrados

Fonte: Elaboração própria

Considerando que o tema da cannabis e do Canabidiol para o Transtorno do Espectro Autista está na vanguarda do conhecimento no meio acadêmico, mesmo com o primeiro trabalho encontrado sendo de 1974, é possível ver um hiato de 16 anos (entre 1975 até 1992) até o próxima pesquisa publicada e mesmo assim com um número de pesquisas bem singulares e pontuais. 

3. Análise

À medida que a discussão do tema aumenta,a partir de 2010, pode-se observar um aumento no número de trabalhos publicados. Os dados indicam que os trabalhos publicados são poucos e a grande maioria recente, entre 2018 a 2022 . É muito provável que, à medida que a discussão sobre esse tema aumenta, o número de pesquisas e publicações de obras também aumente nos próximos anos. A Figura 1 ilustra a série histórica das publicações concernentes à temática.

Figura 1 - Evolução histórica das publicações científicas que relacionam TEA e cannabis na base de dados da Pubmed

Fonte: Elaboração própria

O resultado final dos trabalhos selecionados após a revisão sistemática da literatura se encontra na Tabela 2:

#	Título	Autores	Fonte	Ano
1	Brief Report: Cannabidiol-Rich cannabis in Children with Autism Spectrum Disorder and Severe Behavioral Problems—A Retrospective Feasibility Study	Aran,Cassuto, Lubotzky et al.;	Journal of Autism and Developmental Disorders	2018
2	Oral Cannabidiol Use in Children with Autism Spectrum Disorder to Treat Related Symptoms and Comorbidities	Barchel et al.;	Frontiers in Pharmacology	2018
3	Effects of CBD-enriched cannabis sativa extract on Autism Spectrum Disorder symptoms: an observational study of 18 participants undergoing compassionate use.	Fleury-Teixeira et al.;	Frontiers in Pharmacology	2019
4	Real life Experience of Medical cannabis Treatment in Autism: Analysis of Safety and Efficacy	Schleider, Mechoulam, Saban.	Nature Scientific Reports	2019
5	Avaliação da eficácia e segurança do extrato de cannabis rico em Canabidiol em crianças com o Transtorno do Espectro Autista: Ensaio Clínico randomizado, duplo-cego e placebo controlado	Estácio Amaro Da Silva Junior	Tese de Doutorado apresentada ao Programa de Pós graduação em Neurociência Cognitiva da Universidade Federal da Paraíba	2020
6	Autism Spectrum Disorder and Medical cannabis: Review & Clinical Experience	Mojdeh Mostafavi John Gaitanis;	Pediatric Neurology	2020
7	Tratamento dos sintomas e comorbidades associados ao Transtorno do Espectro Autista utilizando cannabis sativa.	Almeida, Costa, Ribeiro et al.;	Revista Eletrônica Acervo Saúde	2021
8	Evaluation of the efficacy and safety of cannabidiol-rich cannabis extract in children with autism spectrum disorder: randomized, double-blind and controlled placebo clinical trial	Junior, Medeiros, dos Santos et al.	Trends in Psychiatry and Psychotherapy	2021
9	Cannabinoid treatment for autism: a proof-of-concept randomized trial	Aran, Harel, Cassuto et al.	Molecular Autism	2021
10	CBD-enriched cannabis for autism spectrum disorder: an experience of a single center in Turkey and reviews of the literature.	Bilgi e Ekici;	Journal of cannabis Research	2021
11	A Placebo-Controlled Trial of Cannabinoid Treatment for Disruptive Behavior in Children and Adolescents with Autism Spectrum Disorder: Effects on Sleep Parameters as Measured by the CSHQ.	Schnapp, Harel, Cayam-Rand et al.	Biomedicines Article	2022
12	Children and adolescents with ASD treated with CBD-rich cannabis exhibit significant improvements particularly in social symptoms: an open label study.	Hacohen, Stolar, Berkovitch et al.;	Nature Translational Psychiatry	2022

Tabela 2 - Trabalhos selecionados após a revisão sistemática da literatura

Fonte: Elaboração própria

De acordo com Nees Jan van Eck e Waltman (2010), na literatura bibliométrica, a maior atenção é dada à construção de mapas bibliométricos. A representação gráfica de mapas bibliométricos recebe consideravelmente menos atenção. Esse tipo de funcionalidade não é incorporada aos programas de computador que são comumente usados ​​por pesquisadores bibliométricos. O programa de computador introduzido pelos autores chama-se VOSviewer, VOS significa visualização de semelhanças.. VOSviewer é um programa desenvolvido para construção e visualização de mapas bibliométricos. O programa oferece um visualizador que permite examinar detalhadamente os mapas bibliométricos. A funcionalidade do VOSviewer é especialmente útil para exibir grandes mapas bibliométricos de maneira fácil de interpretar.  (VAN ECK & WALTMAN, 2010).

Com intuito do aprofundamento da pesquisa, antes da utilização do software, foi realizada uma análise dos países de origem das pesquisas, conforme ilustrado no Quadro 3. Os países de origem dos estudos incluídos na revisão sistemática foram: Israel (6 estudos), Brasil (4 estudos), Estados Unidos da América (1 estudo) e por fim, Turquia (1 estudo).

Quadro 3 - Análise dos países de origem das pesquisas

Fonte: Elaboração própria

Ao ser realizada uma breve análise sobre os países de origem, foi possível notar uma grande participação de Israel nas pesquisas relacionados ao TEA e cannabis (50% das pesquisas relacionadas). Isso se deve ao fato de que cientistas israelenses realizaram pesquisas sobre as propriedades e aplicações médicas da cannabis desde a década de 1960, com notáveis descobertas feitas pela primeira vez por Raphael Mechoulam e Yechiel Gaoni da Universidade Hebraica de Jerusalém, que isolaram o THC da cannabis em 1964 e mais tarde descobriram a anandamida (ácido graxo que atua como neurotransmissor). Em Israel, a cannabis é considerada legal perante a lei para uso médico desde a década de 1990, esse é um dos principais fatores que impulsionou o número de pesquisas no local. 

Também é importante observar a grande participação do Brasil nas pesquisas, compondo 4 de 12 (30%) das pesquisas analisadas. No Brasil, não existe mais a pena de prisão ou reclusão para o consumo, armazenamento ou posse de pequena quantidade de drogas para uso pessoal, inclusive a cannabis, porém, cada juiz deve considerar os seguintes fatores: o tipo de droga (natureza), a quantidade apreendida, o local e as condições envolvidas na apreensão, as circunstâncias pessoais e sociais, a conduta e os antecedentes do usuário. As pesquisas sobre a cannabis e seu uso medicinal avançaram significativamente no Brasil nos últimos dez anos. Avanços seguem a tendência mundial na regulamentação de drogas feitas com maconha, conforme dito pelo neurocientista Sidarta Ribeiro, professor da Universidade Federal do Rio Grande do Norte (UFRN).

Para ilustrar a revisão sistemática da literatura realizada com base nos objetivos propostos pela pesquisa será utilizado o VOSViewer, sendo assim possível identificar os padrões e similaridades entre as pesquisas encontradas. Identificaram-se 2 macro-atributos, conforme ilustrado na Figura 2, os quais possibilitaram analisar as palavras-chave de cada um desses elementos.

Figura 2 - Identificação das palavras chave relacionados à TEA e cannabis

Fonte: Elaboração própria

4. Discussão de Resultados

A cannabis é uma questão de saúde pública, é uma das plantas mais cultivadas e utilizadas. Em 2018, a prevalência do uso de cannabis entre pessoas de 15 a 64 anos foi estimada em 3,8% (2,7%-4,9%), ou cerca de 200 milhões de pessoas que usam cannabis globalmente (DEGENHARDT, FERRARI & HALL, 2017).

Segundo Fasesan e Carson (2022), a cannabis foi adotada por razões econômicas, razões médicas, por ser fonte de fibras têxteis, comestíveis, por produzir compostos narcóticos e psicoativos e também por produzir fibras de cânhamo para agentes bioplásticos e antibacterianos. Além disso, o CBD tem propriedades antioxidantes, antiinflamatórias e analgésicas e é altamente eficaz como composto sedativo, ansiolítico, anticonvulsivo, hipnótico e anti-náusea. 

O uso regional é maior na América do Norte, Oceania e África Ocidental, com uma prevalência de 10 a 25%, seguido pela Europa e outras regiões. Além disso, o uso de cannabis é mais comum entre adolescentes e jovens adultos (por exemplo, 15 a 25 anos). Nesse grupo, a prevalência é de 25% ou mais em regiões de alto uso, muitas vezes maior do que o uso de tabaco. (CARLINER, BROWN, SARVET, & HASIN, 2017; ESPAD GROUP, 2016; UNITED NATIONS OFFICE ON DRUGS AND CRIME, 2020).

Figura 3: Estado legal da cannabis para uso medicinal no mundo, 

Fonte: Wikipedia contributors. Legality of cannabis. Wikipedia, The Free Encyclopedia. 

De acordo com Spindle e Cone (2018), o uso medicinal da planta foi aprovado em mais de 30 estados dos EUA e o uso recreativo foi permitido em 9 estados. Vários países da União Européia e de outros lugares também aprovaram a cannabis para uso medicinal (por exemplo, Austrália) e não medicinal (por exemplo, Uruguai e Canadá). Correspondendo a essas mudanças de política e ao surgimento de novas pesquisas, o dano percebido associado ao uso de cannabis diminuiu. 

Conforme evidenciado enquanto tendência global, o uso de medicamentos baseados em cannabis já é possível em alguns países para tratamento de um rol de enfermidades e condições de saúde, tais como, dor nas articulações, espasmos musculares, gota, demência, esclerose múltipla, doença de Parkinson, transtorno de ansiedade social, depressão, transtorno do uso de tabaco, dor neuropática, transtorno do espectro autista, epilepsia e malária (FASESAN E CARSON, 2022). Em outros, há tramitações em andamento para que essa possibilidade de uso de derivados da cannabis para tratamentos seja possível e mais acessível, assim como no Brasil (OLIVEIRA, 2021)

Como contradição, observa-se que apesar de o uso estar permitido ou próximo a isso, o custo dos produtos derivados nos mercados legais brasileiros para venda é economicamente inviável, muito devido aos elevados custos de importação. No Brasil, os órgãos regulamentadores autorizaram a importação de CBD e THC em 2014, com comprovação de receita médica, porém com altos custos e acesso altamente restrito destes princípios ativos (OLIVEIRA, 2021).

Nesse ínterim, a autoprodução ou produção nacional é entendida como ótimas possibilidades para o enfrentamento das enfermidades, associada à viabilidade econômica do início e/ou manutenção do tratamento para fins terapêuticos, pois, conforme citado por Oliveira (2021), as permissões do cultivo de cannabis através de recursos judiciais marcam o apoderamento de famílias em garantir o remédio para suas necessidades terapêuticas. A alternativa de autocultivo abriu o caminho para muitas famílias, dando autonomia e diminuindo os custos, além de garantir os insumos para a produção de óleos artesanais (OLIVEIRA, 2021)

O transtorno do espectro autista (TEA) é um transtorno multifatorial e invasivo do neurodesenvolvimento, definido pelos sintomas centrais de prejuízo significativo na interação social e na comunicação, bem como padrões de comportamento repetitivos e restritos (MOJDEH; GAITANIS, 2020). Os TEAs são caracterizados por interação social alterada, comunicação verbal e não verbal comprometida, comportamentos estereotipados e repetitivos, muitas vezes associados a comorbidades sociais e ansiedade generalizada (JUNIOR; ALBUQUERQUE, 2022).

De acordo com Fusar-Poli (2020), durante as últimas três décadas, houve um aumento de três vezes no número de crianças diagnosticadas com TEA. Atualmente, esse transtorno afeta 1 em 54 indivíduos (MAENNER et al. 2020).

Segundo Júnior, Medeiros e dos Santos (2021), não há tratamentos comprovados para tratar as características principais do TEA. Os tratamentos são apenas sintomáticos, visando principalmente reduzir os sintomas de agressividade e agitação psicomotora, geralmente com uso de medicamentos psicotrópicos para melhorar essas alterações comportamentais. 

De acordo com Junior e Albuquerque (2020), o tratamento médico convencional inclui várias drogas psicotrópicas, como antipsicóticos atípicos, inibidores seletivos da recaptação da serotonina, estimulantes e ansiolíticos; não tratam o transtorno, mas visam eliminar ou reduzir comportamentos e sintomas indesejados. Além disso, podem levar a efeitos colaterais graves, como nefropatia, hepatopatia, síndromes metabólicas, entre outros. Inclusive, 40% das crianças com autismo e comportamentos disruptivos não respondem bem ao tratamento médico e comportamental padrão . Tudo isso acarreta com um alto custo para o indivíduo e também para a sociedade, fazendo com que a expectativa de vida de tais indivíduos seja reduzida em 20 anos ao se comparar com a média da população.

Conforme citado por Bilge e Ekici (2021), o que provoca o TEA permanece amplamente desconhecido. Vários fatores genéticos, perinatais e ambientais parecem estar envolvidos. Alguns pesquisadores evidenciaram um desequilíbrio no sistema endógeno de neurotransmissão, como o serotoninérgico, o ácido gama aminobutírico (GABA) e o sistema endocanabinóide (ECS), que regulam funções como respostas emocionais e interações sociais normalmente prejudicadas no TEA.

O sistema endocanabinóide é um sistema de sinalização celular composto pelos receptores canabinóides, seus ligantes endógenos (endocanabinóides, principalmente anandamida e 2-AG), transportadores e enzimas que produzem e degradam os endocanabinóides (ARAN ET. AL 2021). Endocanabinóides são substâncias que fazem parte do Sistema Endocanabinóide (ECS), são moduladores-chave de respostas socioemocionais, cognição, suscetibilidade a convulsões, nocicepção e plasticidade neuronal, e todas essas respostas são alteradas no autismo. 

Dentro do ECS, existem dois tipos primários de receptores canabinóides, CB1 e CB2, cada um com função e distribuição tecidual única. Os receptores CB1 e CB2 pertencem à superfamília de receptores acoplados à proteína G e são ligados por endocanabinóides, fitocanabinóides ou canabinóides sintético.

Conforme citado por Mojdeh e Gaitanis (2020), os receptores CB1 são expressos principalmente no sistema nervoso central, particularmente nos gânglios da base, cerebelo, hipocampo e córtex cerebral. Os receptores CB1 também foram encontrados no tecido periférico, embora em concentrações muito mais baixas Em mamíferos, altas concentrações de CB1 são encontradas na área do cérebro que regula o apetite, memória, extinção do medo, respostas motoras e posturais como hipocampo, gânglios da base, amígdala basolateral, hipotálamo e cerebelo (ARAN ET AL. 2019; MC PARTLAN ET AL. 2014).

Os receptores CB2 são expressos principalmente no tecido envolvido no sistema imunológico, incluindo baço, amígdalas, timo e tecidos linfóides, bem como na superfície dos leucócitos(MOJDEH; GAITANIS, 2020). Os dados indicam que o receptor canabinóide tipo 2 (CB2) está ligado a uma variedade de eventos funcionais imunológicos, no entanto, pode desempenhar um papel funcionalmente relevante no sistema nervoso central (ARAN ET AL. 2019)

A sinalização endocanabinóide ocorre em uma direção retrógrada; ou seja, a sinalização é iniciada nos neurônios pós-sinápticos e atua nos terminais pré-sinápticos. Ao contrário dos neurotransmissores clássicos, os endocanabinóides não são armazenados. Eles são produzidos sob demanda mediante estimulação de células pós-sinápticas (ARAN ET AL. 2019; ZAMBERLETTI ET AL. 2017).

O CBD exibe uma baixa afinidade para os receptores CB1 e CB2. O CBD facilita a neurotransmissão excitatória do glutamato e GABA inibitória em todo o cérebro por meio de uma ação agonista (um agonista é uma substância capaz de se ligar a um receptor celular e ativá-lo para provocar uma resposta biológica) no receptor TRPV1 (Pretzsch et al. 2019; Mc Partlan et al. 2014). Além disso, o CBD pode aumentar a transmissão GABAérgica ao agonizar o receptor 55 acoplado à proteína G (GPR55), especialmente nos gânglios da base. Acredita-se que o CBD seja um agonista nos receptores pré-frontais de serotonina 5-HT1A (Castillo et al. 2012). Na Figura 4 retirada da pesquisa de Bilgi e Ekici é possível notar os mecanismos de ação do CBD e suas diversas interações:

Figura 4: CBD e seus mecanismos de ação, cannabidiol; FAAH (Hidrolase amida de ácido graxo); CB, receptor de cannabinóide; TRPV1, subfamília V do canal catiônico de potencial receptor transiente; PPAR-y, receptor ativado por proliferadores de peroxissoma gama; GPR, receptores acoplados à proteína; 5-HT1A; subtipo de receptor 5-HT que se une aos neurotransmissores de serotonina endógenos; MC4R, receptor de melanocortina 4; ROS, espécie reativa de oxigênio. Fonte: Traduzido e adaptado de BILGE e EKICI (2021)

Outro mecanismo de ação pode ser via vasopressina e ocitocina. A administração de ocitocina reduz o estresse, a ansiedade e a depressão em animais. O CBD leva ao aumento da liberação de vasopressina e ocitocina; assim, poderia afetar positivamente os sintomas centrais do TEA (BILGE; EKICI, 2021).

Outro mecanismo de ação do CBD é atuar como um antagonista do receptor de dopamina, o que pode facilitar seu uso como antipsicótico (Dos Santos et al. 2019; Weia et al. 2015). O CBD também parece ter propriedades ansiolíticas, antipsicóticas, antiepilépticas e neuroprotectoras que podem ser mediadas por receptores como serotonina 5-HT1A, glicina α3 e α1, TRPV1, GPR55, GABAA e PPARγ e pela inibição da recaptação de adenosina 

De acordo com Mojdeh e Gaitanis (2020), o CBD exibiu ações anticonvulsivantes, ansiolíticas, anti tumorigênicas, anti inflamatórias e imunorreguladoras. Isso, em combinação com a ausência de efeitos psicoativos, tornou o CBD o principal alvo de muitos esforços de pesquisa para identificar potenciais benefícios terapêuticos.

A fim de auxiliar os pacientes acometidos por esse transtorno, há um grande interesse em descobrir novas alternativas terapêuticas para superar a ineficácia de alguns psicotrópicos convencionais utilizados no tratamento do TEA ou mesmo suspendê-los, diminuindo os efeitos adversos associados a esses medicamentos. Dentre os possíveis tratamentos farmacológicos, diversos pesquisadores começaram a explorar outras alternativas terapêuticas, como o uso de substâncias derivadas da cannabis sativa. 

Conforme citado por Amaro Júnior, Medeiros e dos Santos (2021), os fitocanabinóides, principalmente o canabidiol (CBD) e o tetrahidrocanabinol (THC), presentes em diversas subespécies do gênero cannabis, têm sido amplamente estudados como uma potencial alternativa terapêutica para o tratamento dos sintomas associados ao TEA, pois ativam os receptores canabinóides presentes no sistema nervoso central, aliviando alguns sintomas associados ao autismo. Mesmo com a cannabis se tornando um tema de grande interesse para cientistas e farmacologistas, ainda é difícil encontrar grandes estudos clínicos com humanos devido aos aspectos restritivos e legais que envolvem o tema. 

Esta revisão sistemática buscou investigar se produtos à base de cannabis poderiam trazer algum benefício para pacientes com TEA. Dos doze estudos analisados, foi possível observar que os produtos de cannabis utilizados foram capazes de melhorar diversos sintomas relacionados ao TEA, por exemplo, automutilação e acessos de raiva, hiperatividade, problemas de sono, ansiedade, agitação psicomotora, irritabilidade, agressividade, sensibilidade, cognição, atenção, interação social, alteração de linguagem, depressão e principalmente inquietação.

Na pesquisa de Aran et. al. (2018), a eficácia do tratamento foi avaliada usando uma escala de impressão global respondida pelo cuidador. Os pacientes foram tratados com extratos de cannabis oralmente na proporção de 20:1 CBD:THC em 7 a 13 meses de uso. O estudo mostrou que houve uma melhora significativa nos problemas comportamentais relatados em 61% das crianças, melhora nos níveis de ansiedade em 39% e nos problemas de comunicação de 47%. Também se chegou à conclusão de que doses mais elevadas de THC (6:1 THC:CBD) podem levar a um episódio psicótico.

No estudo de Barchel et. al. (2018) também foi utilizado óleo por via oral na proporção 20:1 CBD:THC por uma média de 66 dias. Foram realizadas entrevistas e questionários com os cuidados em busca de observar as alterações nos sintomas. As crises de automutilação e raiva (n = 34) melhoraram em 67,6% e pioraram em 8,8% dos participantes. Os sintomas de hiperatividade (n = 38) melhoraram em 68,4%, não mudaram em 28,9% e pioraram em 2,6% dos indivíduos. Os problemas de sono (n = 21) melhoraram em 71,4% e pioraram em 4,7%. A ansiedade (n = 17) melhorou em 47,1% e piorou em 23,5% dos participantes. Os efeitos adversos foram considerados leves, sendo eles principalmente sonolência e alteração do apetite. O estudo de Hacohen et al. (2022) também utilizou a mesma proporção de óleo e os resultados da pesquisa indicam que o tratamento com cannabis rica em CBD pode produzir melhorias, principalmente nas habilidades de comunicação social, que eram visíveis mesmo ao usar avaliações clínicas padronizadas.

De acordo com a pesquisa realizada por Fleury-Teixeira et. al. (2019), a proporção de extrato utilizado foi de 75:1 CBD:THC, 80% dos pacientes melhoraram em mais de 30% dos três itens avaliados: distúrbios do sono, crises epilépticas e alterações comportamentais. Além disso, foram relatados sinais de melhora do desenvolvimento motor; comunicação e interação; e desempenho cognitivo. Os efeitos adversos foram: sonolência e irritabilidade moderadas (três casos cada), diarreia, aumento do apetite, hiperemia conjuntival e aumento da temperatura corporal (um caso cada). Todos esses efeitos colaterais foram leves e/ou transitórios.

Conforme demonstrado por Schleider et. al. (2019), o tratamento com ingestão oral na proporção de 30% CBD e 1,5% THC também parece ser uma opção bem tolerada, segura e aparentemente eficaz para aliviar os sintomas principalmente: convulsões, tiques, depressão, inquietação e ataques de raiva. O estudo realizado por da Silva Junior et. al. (2021) também chegou à conclusão de que o extrato de cannabis rico em CBD é seguro e tolerável, visto que menos de 10% dos pacientes apresentaram efeitos colaterais considerados leves, como ganho de peso, cólica e leve tontura. Além disso, concluiu-se que  o extrato de cannabis rico em CBD apresentou melhora significativa na interação social, ansiedade e agitação psicomotora quando comparado às crianças que receberam o placebo e o extrato de cannabis rico em CBD não interferiu na qualidade do sono das crianças. Se tratando de epilepsia, conforme analisado por Mojdeh e John (2020), 91% (n=20) dos pacientes portadores de TEA relataram melhoria no controle das crises. 

Um fato interessante observado pelo estudo realizado por da Silva Junior (2020), foi de que  as crianças que receberam o extrato de cannabis rico em CBD apresentaram uma melhora significativa da agitação psicomotora, passaram a aceitar mais refeições por dia, melhoram bastante na interação social e ficaram menos ansiosas, quando comparada às crianças do grupo placebo, sugerindo melhora de alguns sintomas associados ao Quadro de TEA.  Esse resultado pode estar relacionado à diminuição dos níveis de ansiedade dessas crianças observados, após administração do extrato. Portanto, observa-se que o extrato de cannabis rico em CBD é eficaz e pode ser utilizado, como adjuvante terapêutico.

Um dos poucos estudos que realizou um ensaio clínico randomizado e controlado foi feito por Aran et al. (2021), nessa pesquisa foi testado extrato na proporção de 20:1 CBD:THC por volta de 12 semanas, esse estudo forneceu evidências de que os extratos são bem tolerados porém, mesmo com melhoria em algumas pontuações totais dos questionários (DSM-5) as evidências da eficácia ainda são consideradas insuficientes e mais testes são recomendados. A pesquisa realizada por Bilgi e Ekici, também chegou à conclusão de que o uso de doses mais baixas de CBD e traços de THC parecem ser promissoras no tratamento dos sintomas do TEA.

A pesquisa de Schnapp et al. (2022) foi a única que avaliou exclusivamente os efeitos no sono, foi descoberto que os tratamentos ricos em CBD são considerados seguros e não prejudicam o sono das crianças. Não houve uma direta melhoria nos aspectos do sono medidos pelo CSHQ incluindo resistência à hora de dormir, atraso no início do sono e duração do sono. Notavelmente, houveram melhorias nos sintomas centrais do autismo. 

No Quadro 4  é possível observar mais detalhadamente a amostragem, método, resultado e conclusão de cada um dos estudos analisados:

Título, Autores e Ano	Amostragem	Método	Resultado	Conclusão
Cannabinoid treatment for autism: a proof-of-concept randomized trial;  Aran, Harel, Cassuto et al.;  2021	150 participantes (idade entre 5 a 21 anos)  diagnosticados com TEA	Foi testado extrato de cannabis contendo canabidiol e Δ9 tetra hidrocanabinol numa proporção de 20:1. Pacientes receberam placebo ou canabinóides por 12 semanas seguido por um washout de 4 semanas e cross-over predeterminado por mais 12 semanas para avaliar melhor a tolerabilidade.	As alterações nas pontuações totais do HSQ-ASD (resultado primário) e APSI (resultado secundário) não diferiram entre grupos. O comportamento disruptivo no CGI-I (resultado co-primário) foi melhor ou muito melhor em 49% no extrato de cannabis (n=45) versus 21% no placebo (n=47; p=0,005). A pontuação total mediana SRS (resultado secundário) melhorou em 14,9 no extrato de cannabis (n = 34) versus 3,6 pontos após placebo (n = 36); p=0,009). Lá não houve eventos adversos graves relacionados ao tratamento. Os eventos adversos comuns incluíram sonolência e diminuição apetite, relatado para 28% e 25% no extrato de cannabis, respectivamente (n=95); 23% e 21% em canabinóides puros (n=93) e 8% e 15% no placebo (n=94)	Este estudo de intervenção fornece evidências de que os extratos de cannabis, administrados por 3 meses, são bem tolerados. As evidências da eficácia dessas intervenções são mistas e insuficientes. Testes adicionais de canabinóides no TEA são recomendados.
Autism Spectrum Disorder and Medical cannabis: Review & Clinical Experience. Mojdeh Mostafavi  ,John Gaitanis; 2020	32 pacientes diagnosticados com TEA que usaram produtos à base de cannabis em grande parte para o tratamento de agressão (incluindo comportamentos autolesivos) e epilepsia comórbida	Todos os pacientes usaram maconha medicinal ou produtos à base de cânhamo, que foram ingeridos por via oral	No geral, 20 dos 22 pacientes com epilepsia (91%) relataram alguma melhora no controle das crises. 12 dos 20 pacientes tratados por agressão (60%) relataram melhora. Houve 4 pacientes que desenvolveram efeitos colaterais. Estes incluíram aumentos em comportamentos obsessivos compulsivos e repetitivos, insônia e mania. Nenhum paciente relatou sedação; em vez disso, os efeitos colaterais relatados incluíram apenas sintomas de ativação. Entre os pacientes com efeitos colaterais, 3 estavam usando um produto à base de cânhamo e um usava um óleo à base de maconha medicinal.	Os dados pré-clínicos e clínicos atuais sugerem que a intervenção tem potencial para benefício terapêutico entre algumas pessoas com TEA, sendo bem tolerada em geral. Com base nisso, os produtos à base de cannabis parecem ser promissores para uso em pacientes com TEA. As principais razões para o uso em nossa população de pacientes foram o tratamento de comportamentos agressivos (incluindo comportamentos autolesivos) e epilepsia. Os pacientes não estavam usando esses produtos para sintomas centrais de TEA, como linguagem e desenvolvimento social, portanto, a resposta à terapia para sintomas centrais não foi avaliada em nossa população de pacientes.
Real life Experience of Medical cannabis Treatment in Autism: Analysis of Safety and Efficacy. Schleider, Mechoulam, Saban. 2019	Foram analisados os dados coletados prospectivamente como parte do programa de tratamento de 188 pacientes com TEA tratados com cannabis medicinal entre 2015 e 2017	O tratamento na maioria dos pacientes foi baseado em óleo de cannabis contendo 30% de CBD e 1,5% de THC. Inventário de sintomas, avaliação global do paciente e efeitos colaterais em 6 meses foram os desfechos primários de interesse e foram avaliados por questionários estruturados.	Após seis meses de tratamento 82,4% dos pacientes (155) estavam em tratamento ativo e 60,0% (93) foram avaliados; 28 pacientes (30,1%) relataram melhora significativa, 50 (53,7%) moderada, 6 (6,4%) leve e 8 (8,6%) sem alteração do Quadro. Vinte e três pacientes (25,2%) apresentaram pelo menos um efeito colateral; o mais comum foi a inquietação (6,6%).	A cannabis como tratamento para pacientes com transtornos do espectro do autismo parece ser uma opção bem tolerada, segura e aparentemente eficaz para aliviar os sintomas, principalmente: convulsões, tiques, depressão, inquietação e ataques de raiva.
Brief Report: Cannabidiol-Rich cannabis in Children with Autism Spectrum Disorder and Severe Behavioral Problems—A Retrospective Feasibility Study. Aran, Cassuto, Lubotzky et al.;  2018	Este estudo retrospectivo avaliou a tolerabilidade e eficácia da cannabis rica em canabidiol, em 60 crianças com TEA e problemas comportamentais graves (idade = 11,8 ± 3,5, intervalo 5,0-17,5; 77% baixo funcionamento; 83% meninos).	A eficácia foi avaliada usando a escala de impressão global de mudança do cuidador. O tratamento inicial para todos os pacientes foi um extrato de planta inteira que contém CBD e THC na proporção de 20:1 de 7 a 13 meses de uso.	A dose média diária foi de 3,8±2,6 mg/kg/dia de CBD e 0,29±0,22 mg/kg/dia de THC para as 44 crianças que receberam três doses/dia. Para os 16 que receberam duas doses, 1,8±1,6 mg/kg/dia de CBD e 0,22±0,14 mg/kg/dia de THC foi a dose média recebida. 51% apresentaram um efeito colateral, sendo o mais comum: distúrbios do sono (14%), inquietação (9%), nervosismo (9%) e perda de apetite (9%). No escore do HSQ, 29% tiveram melhora média de 1,38±1,79 (mediana = 0,81). No escore APSI, foi de 0,66±0,74 (mediana = 0,53). Após o tratamento com cannabis, os surtos comportamentais melhoraram ou melhoraram muito em 61% dos pacientes.	Houve uma melhora significativa nos problemas comportamentais que foi relatado em 61% das crianças, no CGIC; na ansiedade: 39% e nos problemas de comunicação: 47%. Alta concentração de THC (6:1-CBD) pode levar a um episódio psicótico.
Oral Cannabidiol Use in Children with Autism Spectrum Disorder to Treat Related Symptoms and Comorbidities. Barchel et al.;  2018	53 crianças (média de 11 anos, DP 4 a 22 anos) receberam CBD por uma média de 66 dias (DP 30-588 dias)	Administração de óleo com CBD e THC (20:1), por via oral, com entrevistas telefônicas realizadas quinzenalmente com pais ou cuidadores, questionando sobre alterações nos sintomas, os dados obtidos foram analisados de forma independente por especialistas em busca dessas alterações nos sintomas e segurança de medicamentos. A melhora resultante do CBD também foi comparada com o tratamento convencional para TEA.	As crises de automutilação e raiva (n = 34) melhoraram em 67,6% e pioraram em 8,8% dos participantes. Os sintomas de hiperatividade (n = 38) melhoraram em 68,4%, não mudaram em 28,9% e pioraram em 2,6% dos indivíduos. Os problemas de sono (n = 21) melhoraram em 71,4% e pioraram em 4,7%. A ansiedade (n = 17) melhorou em 47,1% e piorou em 23,5% dos participantes. Os efeitos adversos, principalmente sonolência e alteração do apetite, foram leves.	Uma comparação da melhora dos sintomas entre o tratamento com CBD e o tratamento convencional foi analisada usando o teste binomial. Os relatórios dos pais sugerem que o CBD pode melhorar os sintomas relacionados ao TEA.
Effects of CBD-enriched cannabis sativa extract on Autism Spectrum Disorder symptoms: an observational study of 18 participants undergoing compassionate use. Fleury-Teixeira et al.;  2019	18 pacientes: 11 sem história de epilepsia, 2 com história prévia de epilepsia mas sem crises há mais de um ano e 5 com epilepsia e ainda com crises.	Extrato enriquecido com CBD na proporção CBD/THC 75:1. Média de 4,6 mg/kg/dia de CBD e 0,06 mg/kg/dia de THC. As doses individuais foram baseadas em estudos anteriores com pacientes com epilepsia refratária associada ao autismo. A dose inicial média foi de 2,9 mg/kg/dia e ajustes de dose foram feitos ao longo do tratamento.	80% dos pacientes melhoraram em mais de 30% dos três itens avaliados: distúrbios do sono, crises epilépticas e alterações comportamentais. Além disso, foram relatados sinais de melhora do desenvolvimento motor; comunicação e interação; e desempenho cognitivo. Os efeitos adversos foram: sonolência e irritabilidade moderadas (três casos cada), diarreia, aumento do apetite, hiperemia conjuntival e aumento da temperatura corporal (um caso cada). Todos esses efeitos colaterais foram leves e/ou transitórios.	Vários benefícios terapêuticos da preparação enriquecida com CBD que se estendem aos sintomas do TEA foram observados, mesmo em pacientes não epilépticos. Este estudo apontou um risco potencial de efeitos paradoxais na introdução de canabinóides em um paciente usando uma combinação de medicamentos que incluem antipsicóticos. Isso destaca a necessidade de vigilância extra e um aumento gradual na dosagem de canabinóides em pacientes que recebem muitos medicamentos
CBD-enriched cannabis for autism spectrum disorder: an experience of a single center in Turkey and reviews of the literature. Bilgi e Ekici; 2021	O estudo incluiu 33 (27 homens, seis mulheres) crianças diagnosticadas com transtorno do espectro do autismo que foram acompanhadas entre janeiro de 2018 e agosto de 2020. A idade média foi de 7,7 ± 5,5 anos.	A dosagem média diária de canabidiol (CBD) foi de 0,7 mg/kg/dia (0,3-2 mg/kg/dia). A duração média do tratamento foi de 6,5 meses (3-28 meses). As preparações usadas neste estudo continham CBD de espectro total e oligoelementos tetrahidrocanabinol (THC) de menos de 3%	De acordo com o relato dos pais, nenhuma mudança na atividade de vida diária foi relatada em 6 (19,35%) pacientes. As principais melhorias do tratamento foram as seguintes: uma diminuição dos problemas comportamentais foi relatada em 10 pacientes (32,2%), um aumento na linguagem expressiva foi relatado em 7 pacientes (22,5%), uma melhora na cognição foi relatada em 4 pacientes (12,9%), um aumento na interação social foi relatado em 3 pacientes (9,6%) e uma diminuição nos estereótipos foi relatada em 1 paciente (3,2%).	O uso de doses mais baixas de CBD e traços de THC parece ser promissor no gerenciamento de problemas comportamentais associados ao autismo. Além disso, este tratamento pode ser eficaz na gestão dos sintomas centrais e cognitivos.
Children and adolescents with ASD treated with CBD-rich cannabis exhibit significant improvements particularly in social symptoms: an open label study. Hacohen, Stolar, Berkovitch et al.;  2022	Um total de 110 participantes (65 homens, idade média: 9,2 anos, faixa: 5-25 anos). Os participantes foram incluídos no estudo se preenchessem os critérios do DSM-5 para TEA e relataram problemas comportamentais disruptivos durante os 6 meses anteriores. Os critérios de exclusão incluíram: qualquer uso de cannabis antes do estudo	Óleo de triglicerídeos de cadeia média (MCT) com uma proporção de CBD:THC de 20:1 por um período de seis meses. O mesmo produto foi usado durante todo o período de tratamento. contém: 0,3 mg de THC e 5,7 mg de CBD) e aumentar a dosagem gradualmente até perceber melhorias no comportamento de seu filho, como diminuição da irritabilidade, agressividade, hiperatividade e/ou distúrbios do sono. A dose final não excedeu 10 mg/kg/dia (ou total de 400 mg/dia) de CBD e 0,5 mg/kg/dia (ou total de 20 mg/dia) de THC	Oitenta e dois dos 110 participantes recrutados completaram o protocolo de tratamento de 6 meses. Embora alguns participantes não tenham apresentado nenhuma melhora nos sintomas, houve melhorias gerais significativas nas habilidades de comunicação social, conforme quantificado pelo ADOS, SRS e Vineland, com melhorias maiores nos participantes que apresentaram sintomas iniciais mais graves. Melhorias significativas no RRB foram observadas apenas com os escores SRS relatados pelos pais e não houve mudanças significativas nos escores cognitivos	Essas descobertas sugerem que o tratamento com cannabis rica em CBD pode produzir melhorias, principalmente nas habilidades de comunicação social, que eram visíveis mesmo ao usar avaliações clínicas padronizadas. Estudos adicionais duplo-cegos controlados por placebo utilizando avaliações padronizadas são altamente necessários para fundamentar esses achados
Evaluation of the efficacy and safety of cannabidiol-rich cannabis extract in children with autism spectrum disorder: randomized, double-blind and controlled placebo clinical trial Junior, Medeiros, dos Santos et al. 2021	Sessenta crianças diagnosticadas com TEA, com idades entre 5 e 11 anos	Este foi um ensaio clínico randomizado, duplo-cego e controlado por placebo para avaliar a eficácia e segurança de um extrato de cannabis rico em canabidiol (CBD) em crianças autistas. Sessenta crianças, com idades entre 5 e 11 anos, foram selecionadas e divididas em dois grupos: o grupo de tratamento, que recebeu o extrato de cannabis rico em CBD, e o grupo controle, que recebeu o placebo, ambos usaram o produto por um período de 12 semanas. A análise estatística foi feita por análise de variância mista de dois fatores	O extrato de cannabis rico em CBD mostrou-se seguro nas doses usadas neste estudo (variou de 6 a 70 gotas/dia), visto que de todas as 31 crianças que receberam o extrato, apenas três relataram efeitos colaterais muito leves, como como tontura, insônia, cólica e ganho de peso. Com base nos resultados obtidos, pode-se concluir que o extrato de cannabis rico em CBD apresentou melhora significativa na interação social, ansiedade e agitação psicomotora quando comparado às crianças que receberam o placebo e o extrato de cannabis rico em CBD não interferiu no sono das crianças qualidade	Descobriu-se que o extrato de cannabis rico em CBD melhorou um dos critérios de diagnóstico para TEA (interação social), bem como recursos frequentemente coexistentes, e teve poucos efeitos adversos graves.
A Placebo-Controlled Trial of Cannabinoid Treatment for Disruptive Behavior in Children and Adolescents with Autism Spectrum Disorder: Effects on Sleep Parameters as Measured by the CSHQ. Schnapp, Harel, Cayam-Rand et al. 2022	Efeitos do tratamento com canabinóides no sono de 150 crianças e adolescentes diagnosticados com TEA	Os participantes foram aleatoriamente designados para um dos três tratamentos a seguir: (1) extrato de cannabis de planta inteira, contendo canabidiol (CBD) e ∆9-Tetrahidrocanabinol (THC) em uma proporção de 20:1, (2) CBD purificado e extrato de THC em a mesma proporção, e (3) um placebo oral. Após 12 semanas de tratamento (Período 1) e um período de washout de 4 semanas, os participantes passaram para um segundo tratamento pré determinado de 12 semanas (Período 2). Os distúrbios do sono foram avaliados por meio do Questionário de Hábitos de Sono da Criança (CSHQ).	Foi descoberto que o tratamento com canabinóides ricos em CBD não foi superior ao tratamento com placebo em todos os aspectos do sono medidos pelo CSHQ, incluindo resistência à hora de dormir, atraso no início do sono e duração do sono. Notavelmente, independentemente do tratamento (canabinóides ou placebo), as melhorias na pontuação total do CSHQ foram associadas com melhorias nos sintomas centrais do autismo, conforme indicado pelos escores totais da Escala de Responsividade Social (Período 1: r = 0,266, p = 0,008; Período 2: r = 0,309, p = 0,004).	Embora este estudo não tenha demonstrado que as melhorias do sono foram maiores com canabinóides do que com o tratamento com placebo, são necessários mais estudos
Tratamento dos sintomas e comorbidades associados ao Transtorno do Espectro Autista utilizando cannabis sativa. Almeida, Costa, Ribeiro et al.; 2021	A população foi constituída por profissionais da área da saúde, diretamente ligadas ao tratamento e/ou estudo de pessoas portadores do TEA. Os critérios de inclusão utilizados foram: ser profissional da saúde que tenha experiência com crianças com o TEA; e concordar em participar da pesquisa.	Participaram da pesquisa sete profissionais da área da saúde, sendo três médicas (uma pediatra, uma neuropediatra e uma nutróloga), duas fonoaudiólogas, uma bióloga, e uma enfermeira, psicopedagoga e pedagoga. Todas eram mulheres e quatro delas eram mães de crianças ou adolescentes com autismo. Todas estavam diretamente ligadas ao tratamento e/ou estudo de pessoas com o TEA. Após análise, as respostas foram organizadas em duas categorias: Benefícios do uso da cannabis sativa no tratamento do TEA e Desafios encontrados no uso da cannabis sativa.	Após análise das respostas das participantes foram identificadas duas categorias: benefícios do uso da cannabis sativa em crianças com o TEA e desafios encontrados no uso da cannabis. Os benefícios se relacionam com a melhora dos sintomas associados ao TEA e dentre os desafios, destacam-se o acesso à cannabis; o pouco conhecimento sobre sua aplicação no TEA; e a resposta não eficaz em certos casos; além do preconceito de sua utilização.	O uso da cannabis sativa e de seus metabólitos melhora os sintomas do TEA, aumentando a qualidade de vida dos portadores e de seus cuidadores. Os desafios identificados para seu uso devem ser ultrapassados para que melhorar seu acesso, tornando-se uma alternativa mais viável para o tratamento dos sintomas associados ao TEA.
Avaliação da eficácia e segurança do extrato de cannabis rico em Canabidiol em crianças com o Transtorno do Espectro Autista: Ensaio Clínico randomizado, duplo-cego e placebo controlado. Estácio Amaro Da Silva Junior 2020	Foram incluídas, nesta pesquisa, 64 crianças de 5 a 12 anos diagnosticadas com TEA	O produto utilizado, nesta pesquisa, foi o extrato de cannabis rico em CBD, na concentração de 0,5% e do mesmo lote, fornecido pela Associação Brasileira de Apoio cannabis Esperança (ABRACE). Foi elaborado um cronograma para que não houvesse a possibilidade de falta do mesmo, durante o desenvolvimento de toda a pesquisa. O extrato utilizado, durante todo o ensaio clínico, foi do mesmo lote, para garantir as mesmas características fitoquímica e farmacobotânica, durante a produção do extrato. O produto contendo CBD e o sem ele apresentaram a mesma consistência, coloração, odor e as demais características organolépticas, impossibilitando a identificação da diferença entre ambos pelos participantes e pela equipe multidisciplinar que acompanhou os mesmos. Foram colocados, nos rótulos dos frascos, apenas o nome da criança, sem nenhuma especificação nem data de validade, já que o tempo total de uso foi de 12 semanas por criança	Foi possível observar, de acordo com a entrevista semiestruturada, que as crianças que receberam o extrato de cannabis rico em CBD apresentaram uma melhora significativa da agitação psicomotora, passaram a aceitar mais refeições por dia, melhoram bastante na interação social e ficaram menos ansiosas, quando comparada às crianças do grupo placebo, sugerindo melhora de alguns sintomas associados ao Quadro de TEA, além de um sintoma que é critério diagnóstico (interação social). Ao se avaliar separadamente as crianças pelos graus do TEA, foi possível observar que as crianças autistas de grau leve do grupo cannabis obtiveram uma melhora significativa na concentração, quando comparada às crianças autistas de grau leve do grupo placebo, sugerindo 55 que o extrato de cannabis rico em CBD consegue melhorar a concentração das crianças com o especificador para este nível de gravidade	Diante dos resultados obtidos, pode-se concluir que o extrato de cannabis rico em CBD não interferiu no processo de cognição e linguagem das crianças com TEA nas doses utilizadas nesse estudo. As crianças com TEA, que receberam o extrato apresentaram uma melhora significativa na interação social, na ansiedade e no Quadro de agitação psicomotora, quando comparadas às crianças que receberam o placebo. O extrato de cannabis rico em CBD não interferiu na qualidade do sono das crianças. As crianças participantes desse estudo, que receberam o extrato rico em CBD apresentaram um aumento do número de refeições diárias, quando comparadas às crianças que receberam placebo. Esse resultado pode estar relacionado à diminuição dos níveis de ansiedade dessas crianças observados, após administração do extrato. Portanto, observa-se que o extrato de cannabis rico em CBD é eficaz e pode ser utilizado, como adjuvante terapêutico, no alívio de alguns sintomas importantes relacionados ao TEA, tais como, ansiedade, agitação psicomotora e interação social.

Quadro 4 - Trabalhos selecionados após a revisão sistemática da literatura

5. Conclusão

A grande maioria das pesquisas, mesmo mostrando diversas melhorias nas habilidades de comunicação social e na redução dos sintomas da TEA, ainda clamam pela necessidade de mais estudos duplo-cegos randomizados controlados por placebo, pois tais estudos são altamente necessários para fundamentar esses achados.

O estudo em questão teve como objetivo investigar se os produtos à base de cannabis poderiam beneficiar pessoas com TEA de maneira eficaz e segura. Nos 12 estudos revisados, observou-se que os produtos de cannabis usados ​​melhoraram muitos dos sintomas associados ao TEA, como automutilação e acessos de raiva, hiperatividade, problemas de sono, ansiedade, agitação psicomotora, irritabilidade, agressividade, sensibilidade, cognição, concentração, interação, comprometimento da fala, depressão e, principalmente, disforia e com poucos e toleráveis efeitos colaterais. Sendo assim considerados eficazes e seguros.

Os resultados promissores encontrados nesta revisão sistemática podem estar associados à ação dos fitocanabinóides presentes na planta na regulação do sistema endocanabinóide, visto que os endocanabinóides são moduladores-chave de respostas socioemocionais, cognição, suscetibilidade a convulsões, nocicepção e plasticidade neuronal, todos afetados no TEA.

No Brasil, a cannabis só é prescrita de forma individual, sendo o TEA a segunda maior condição com uso disponível, superado apenas pela epilepsia. Portanto, é necessário analisar o que temos atualmente na literatura científica, pois a cannabis já é usada mundialmente como medicamento farmacêutico para o espectro do autismo de maneira eficaz e segura .O uso da cannabis medicinal tem aumentado nos últimos anos devido à sua eficácia no tratamento de condições que afetam seriamente a qualidade de vida de muitos indivíduos e suas famílias que procuram esta terapia para reduzir os males causados ​​por várias doenças. 

A cannabis e os canabinóides têm efeitos muito promissores no tratamento dos sintomas do autismo e podem futuramente ser utilizados como importantes alternativas terapêuticas para o alívio desses sintomas, principalmente automutilação e raiva, hiperatividade, problemas de sono, ansiedade, inquietação, sintomas de humor como agitação, inquietação e agressividade e aumento da sensibilidade sensorial, cognição, atenção, interação social, linguagem, perseverança e depressão. Apesar disso, ainda é de extrema necessidade que mais pesquisas sejam realizadas, por exemplo, ensaios clínicos randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo, bem como estudos longitudinais. Tais pesquisas são necessárias para esclarecer os achados sobre os efeitos da cannabis e seus canabinóides em indivíduos portadores do TEA.

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3	Effects of CBD-enriched cannabis sativa extract on Autism Spectrum Disorder symptoms: an observational study of 18 participants undergoing compassionate use.	Fleury-Teixeira et al.;	Frontiers in Pharmacology	2019
4	Real life Experience of Medical cannabis Treatment in Autism: Analysis of Safety and Efficacy	Schleider, Mechoulam, Saban.	Nature Scientific Reports	2019
5	Avaliação da eficácia e segurança do extrato de cannabis rico em Canabidiol em crianças com o Transtorno do Espectro Autista: Ensaio Clínico randomizado, duplo-cego e placebo controlado	Estácio Amaro Da Silva Junior	Tese de Doutorado apresentada ao Programa de Pós graduação em Neurociência Cognitiva da Universidade Federal da Paraíba	2020
6	Autism Spectrum Disorder and Medical cannabis: Review & Clinical Experience	Mojdeh Mostafavi John Gaitanis;	Pediatric Neurology	2020
7	Tratamento dos sintomas e comorbidades associados ao Transtorno do Espectro Autista utilizando cannabis sativa.	Almeida, Costa, Ribeiro et al.;	Revista Eletrônica Acervo Saúde	2021
8	Evaluation of the efficacy and safety of cannabidiol-rich cannabis extract in children with autism spectrum disorder: randomized, double-blind and controlled placebo clinical trial	Junior, Medeiros, dos Santos et al.	Trends in Psychiatry and Psychotherapy	2021
9	Cannabinoid treatment for autism: a proof-of-concept randomized trial	Aran, Harel, Cassuto et al.	Molecular Autism	2021
10	CBD-enriched cannabis for autism spectrum disorder: an experience of a single center in Turkey and reviews of the literature.	Bilgi e Ekici;	Journal of cannabis Research	2021
11	A Placebo-Controlled Trial of Cannabinoid Treatment for Disruptive Behavior in Children and Adolescents with Autism Spectrum Disorder: Effects on Sleep Parameters as Measured by the CSHQ.	Schnapp, Harel, Cayam-Rand et al.	Biomedicines Article	2022
12	Children and adolescents with ASD treated with CBD-rich cannabis exhibit significant improvements particularly in social symptoms: an open label study.	Hacohen, Stolar, Berkovitch et al.;	Nature Translational Psychiatry	2022